Come studiare Genetica medica: alberi genealogici, esercizi svolti e teoria

Per studiare Genetica medica devi allenare due abilità diverse: capire i meccanismi (mutazioni, cromosomi, imprinting) e risolvere esercizi (alberi genealogici, Hardy-Weinberg, rischio di ricorrenza). La teoria si studia come in ogni materia; gli esercizi no, perché si imparano solo facendoli, con un protocollo fisso. In questa guida trovi un protocollo in 5 domande per leggere qualunque albero genealogico, un albero svolto, un esercizio di Hardy-Weinberg con tutti i passaggi, tre calcoli di rischio controllati e una griglia per la parte teorica.

Com'è fatto l'esame di Genetica medica

Nella maggior parte dei corsi di Medicina, Genetica medica si colloca tra il secondo e il terzo anno e l'esame ha due anime: domande di teoria (modalità di trasmissione, sindromi cromosomiche, tipi di mutazione, tecniche diagnostiche, consulenza) ed esercizi di ragionamento (riconoscere una modalità di trasmissione da un albero, calcolare un rischio, applicare Hardy-Weinberg). A seconda del corso gli esercizi stanno allo scritto, all'orale o in entrambi: controlla il programma e, se ci sono, le prove degli anni precedenti.

Questa doppia natura è il motivo per cui molti studenti la sottovalutano. Si legge il capitolo sull'eredità recessiva, sembra tutto chiaro, e poi davanti a un albero mai visto non si sa da dove partire. Leggere un esercizio svolto non è la stessa cosa che risolverne uno: il passaggio va provato con la penna in mano.

Come studiare Genetica medica: il metodo in 4 passaggi

1. Prima le regole di trasmissione, poi le malattie. Autosomica dominante, autosomica recessiva, legata all'X, mitocondriale: per ognuna scrivi i segni che lascia in un albero e il rischio per i figli. Le malattie le appendi dopo a queste regole.
2. Teoria come catena. Ogni argomento teorico segue lo stesso filo: meccanismo (molecolare o cromosomico), modalità di trasmissione, esempio di malattia, test diagnostico. Se manca un anello, la risposta all'orale si ferma lì.
3. Esercizi a ogni sessione, non alla fine. Due o tre esercizi per sessione, già dalla prima settimana, valgono più di trenta fatti in blocco la settimana prima dell'esame: è lo stesso principio della pratica distribuita, che la letteratura sulle tecniche di studio valuta tra le più utili (Dunlosky et al., 2013).
4. Spiega a voce il ragionamento. "Escludo la dominante perché questo affetto ha due genitori sani" è esattamente la frase che il docente vuole sentire. Dirla ti obbliga a giustificare ogni passaggio, ed è l'allenamento descritto nella guida su come prepararsi all'esame orale.

Il ciclo di base (domande scritte dopo la lezione, risposte senza guardare, ripasso distanziato) è lo stesso di tutte le materie: se non l'hai impostato, parti dal metodo di studio per Medicina.

Come si legge un albero genealogico: simboli e 5 domande

Prima i simboli, che sono standardizzati (la versione aggiornata della nomenclatura è della National Society of Genetic Counselors: Bennett et al., 2022). Quelli che servono negli esercizi d'esame sono pochi:

• Quadrato = maschio, cerchio = femmina; simbolo pieno = affetto, vuoto = non affetto.
• Linea orizzontale tra due simboli = unione; doppia linea = unione tra consanguinei.
• Linea verticale che scende sulla linea dei fratelli = figli, in ordine di nascita da sinistra a destra.
• Punto al centro di un cerchio = portatrice (di solito nelle malattie legate all'X); simbolo mezzo pieno = eterozigote, quando il testo lo specifica.
• Numeri romani per le generazioni (I, II, III), numeri arabi per gli individui di ogni generazione: II-3 è il terzo individuo della seconda generazione.

Poi il protocollo. Fai le domande sempre in questo ordine: ognuna restringe le ipotesi e ti dà la frase da scrivere nella risposta.

1. La malattia salta generazioni? Se ci sono affetti con entrambi i genitori sani, pensa prima a una forma recessiva. Se ogni affetto ha un genitore affetto (trasmissione verticale), pensa prima a una forma dominante.
2. Maschi e femmine sono colpiti in modo simile? Se sì, è più probabile una forma autosomica. Se gli affetti sono quasi solo maschi, imparentati tra loro attraverso donne sane, pensa alla recessiva legata all'X.
3. C'è trasmissione da padre a figlio maschio? Se sì, escludi le forme legate all'X: il padre al figlio maschio dà la Y, non la X.
4. Un padre affetto ha tutte le figlie affette e nessun figlio maschio affetto? È il segno della dominante legata all'X.
5. La malattia passa solo dalle madri, a figli di entrambi i sessi, e mai dai padri? Pensa all'eredità mitocondriale (per le mutazioni del DNA mitocondriale).

Due indizi aggiuntivi: la consanguineità (doppia linea) rende più probabile una recessiva autosomica, perché aumenta la probabilità che i genitori portino lo stesso allele; un affetto con due genitori sani in una famiglia "dominante" fa pensare a penetranza incompleta o a una mutazione nuova, e va scritto nella risposta, non ignorato.

Esempio svolto: un albero con tre generazioni

Prova a risolverlo prima di leggere la soluzione. Usa le 5 domande nell'ordine.

Esercizi di Hardy-Weinberg: un esempio svolto passo per passo

La legge di Hardy-Weinberg dice che, in una popolazione grande con accoppiamento casuale e senza selezione, mutazione o migrazione, le frequenze genotipiche restano stabili: se p è la frequenza dell'allele normale e q quella dell'allele malattia, con p + q = 1, i genotipi sono p² (omozigoti normali), 2pq (eterozigoti) e q² (omozigoti) (Mayo, 2008). Negli esercizi d'esame si usa quasi sempre al contrario: dalla frequenza di una malattia recessiva si risale alla frequenza dei portatori.

Due cose da notare. La prima: con 1 affetto ogni 2.500 nati, i portatori sono circa 1 su 25, cioè circa 100 volte più numerosi degli affetti. È il motivo per cui la gran parte degli alleli di una malattia recessiva "si nasconde" nei portatori sani. La seconda: la scorciatoia 2q vale solo se q è piccolo; se l'allele è frequente (per esempio q = 0,2), 2q = 0,4 mentre 2pq = 0,32, e l'errore non è più trascurabile. Scrivi sempre la formula completa, poi semmai la semplificazione.

Calcolo del rischio di ricorrenza: tre casi svolti

Il metodo è sempre lo stesso: scrivi la probabilità di ogni anello (che il genitore sia portatore, che trasmetta l'allele, che il figlio sia affetto) e solo alla fine moltiplicale. I tre casi seguenti coprono la maggior parte degli esercizi di base; i casi con informazioni condizionali più complesse (calcolo bayesiano) vanno studiati sul testo del corso.

Il caso 1 è quello che separa chi ha capito da chi ha memorizzato. Il fratello è sano, quindi il genotipo omozigote affetto è escluso: restano tre combinazioni ugualmente probabili (normale/normale, normale/malattia, malattia/normale) e in due di queste è portatore. Lo trovi anche nella scaletta dell'eredità autosomica recessiva tra le domande tipiche dell'orale di Genetica medica, ma qui l'hai visto applicato a un numero.

Un'ultima regola che vale per tutti e tre i casi: il rischio vale per ogni gravidanza. Se due portatori hanno già avuto un figlio affetto, il rischio per il secondo resta 1/4: le gravidanze sono eventi indipendenti.